Nu (bijna) alle potentiële zwakheden van ons onderzoek benoemd zijn, en er zijn er ongetwijfeld nog meer, zoals overigens in veel gepubliceerd onderzoek, kunnen we de balans opmaken. We zijn het er over eens, dat we niet kunnen zeggen dat SSRI’s dé oplossing zijn bij post Covid. Uitspraken van ons in die richting zijn te gemakkelijk gedaan, daar moeten we voorzichtig in zijn. In het artikel zelf doen we dat ook niet. We zijn blij dat ook jullie erkennen dat een placebo effect hier waarschijnlijk geen grote rol speelt. Over de vraag of de bias als gevolg van de gedeeltelijke retrospectie en de zelfrapportage de uitkomsten aanzienlijk beïnvloedt, verschillen we van mening. De selectie van deelnemers als gevolg van het niet terugsturen van de vragenlijsten, zou inderdaad een zwak punt kunnen zijn, mogelijk als gevolg van te sterke bijwerkingen in het begin. Wat blijft is dat het een waardevol exploratief observationeel onderzoek is, dat belangrijke hypothesen genereert zoals jullie zeggen. Ook zien we dat de mogelijke biomedische verklaringen die we voor de werking van SSRI’s geven, door recente publicaties gesteund lijken te worden. Dat veel mensen die nu aan post Covid lijden, met een SSRI geholpen kunnen worden, is duidelijk, maar hoeveel dat er uiteindelijk zijn, dat weten we niet, dat moet verder onderzoek uitwijzen. We zijn met het oog op deze patiënten erg tevreden dat we met vereende krachten, ondanks onze zeer beperkte middelen, dit tot een publicatie hebben kunnen brengen. Wij zien het, ondanks de beperkingen, als een waardevolle bijdrage aan de nog lange speurtocht naar werkzame behandelingen van post Covid. Ons doel was te stimuleren tot een goed opgezette RCT. Laten we hopen dat dat er nu of later gaat komen, dan zou ons doel bereikt zijn.
Wat ons betreft en als jullie je hierin kunnen vinden, sluiten we het debat nu af.
Ik zie nu dat mijn mail wordt teruggestuurd en dat het geen mailadres is waarop je zaken terug kunt schrijven.
Ik had onze (wat bij betreft zinvolle) uitwisseling over het onderwerp SSRIs als behandeling bij postCovid graag als peer review (incluis jullie kritiek) bij het artikel geplaatst. Maar jammergenoeg gaat dat niet vanwege het ontbteken van RSS.
Hartelijke groet, Carla
PS: trouwens, er zijn inderdaad mensen (van wat wij de ‘decembergroep’ zijn gaan noemen) die de vragenlijst (stuk of 10) niet terug hebben gestuurd. Maar die deden niet mee met het onderzoek. Want ons protocol was dat ze eerst de eerste helft vannde vragenlijst zouden invullen, en dan pas met een SSRI zouden beginnen. In de sociale wetenschap zou je dat ‘non-responders’ noemen, waarbij het woord non-responder’ op een andere wordt gebruikt dan in de genneeskunde. Deze mensen zijn dus op ‘hun eigen houtje (samen met de huisarts) een SSRI gaan proberen. Zonder onze begeleiding. Jullie hebben gelijk als jullie zeggen dat we ons bijna als behandelaars hebben opgesteld (en op het punt van ‘hoe om te gaan met de SSRIs’ minder als onderzoekers). Toch denk ik dat dit broodnodig is. Dit hebben we overigens vrij uitgebreid in jet artikel staan, en dat is door de reviewers. geaccepteerd.
Fijn dat jullie dit wetenschappelijk debat waarderen, maar ik vind het problematisch dat jullie op de weerlegging van Carla (en mij op LinkedIn) verder niet ingaat. Nu blijft hangen dat het methodologisch niet goed in elkaar zit en niet goed gerapporteerd is en dat bestrijd ik zeer, in aanvulling op wat Carla al zei.
Op punten van mogelijke bias (selectie, retrospectie, zelfrapportage, geen controlegroep) hebben we steeds controles uitgevoerd: vergelijking van de 61 die retrospectief invulden met de rest, vergelijking van de groepen die de scorelijst (77), resp. de Bell lijst (80) invulden met degenen die dat niet deden, etc. Steeds bleek er geen statistisch verschil tussen deze groepen in de beantwoording van de open vraag, er werd geen bias gevonden. Dat staat in het artikel maar lijkt niet goed door te dringen. De open vraag hebben we van een score voorzien d.m.v. een scoringsrichtlijn waarvan we een voldoende interbeoordelaarsbetrouwbaarheid vaststelden. We zijn uitvoerig op de aard, ernst, omvang en beloop van de bijwerkingen ingegaan. We gaven ruim aandacht aan de afbouw. We weten precies hoeveel er niet reageerden op de behandeling of achteruit ging en ook hoeveel er om die reden stopten. We hebben stevige argumenten gegeven waarom de kans op placebo-effecten en een natuurlijk herstel hier niet erg waarschijnlijk is. Dit alles staat in het artikel beschreven. Niet alles lijkt even grondig gelezen te zijn.
Ik moet constateren dat veel van jullie kritiek niet klopt. De conclusie die jullie uit het onderzoek trekken deugt niet. Ook een conclusie dat de resultaten wat te positief weergegeven zouden zijn, kan niet gestaafd worden. De resultaten zijn precies zo als wij we bij deze groep hebben vast kunnen stellen, niet meer en niet minder. Er zijn goede argumenten waarom dit onderzoek, ondanks onze beperkte middelen, serieus genomen moet worden. Uiteraard is één onderzoek geen onderzoek. Wij doen alleen uitspraken over déze 95 patiënten met déze behandeling en begeleiding. Er moet meer onderzoek naar behandeling met SSRI’s volgen. We hoeven geen compliment voor passie en inzet, maar wat meer waardering voor de belangrijke stimulans tot verder onderzoek zou welkom zijn.
We vinden het een goed idee om hier nog eens over te praten, we nodigen jullie en eventueel anderen daar graag voor uit. Dat zal bij ons thuis moeten, aangezien Carla door ziekte al 27 jaar aan huis gebonden is. Maar ik weet niet Fen of jij daar vanwege je long Covid toe in staat bent. Verder ben ik bereid jullie onze instrumenten en brondata (excel bestanden) toe te sturen: dan kun je zelf nakijken waar we alles op baseren.
Initieel hadden wij een reactie op de 12 punten van Carla Rus voorbereid maar deze niet gepost omdat we op fundamentele aspecten van mening verschillen en de kans dat we nader tot elkaar komen miniem is. Bovendien denken we dat de knelpunten zo wel afdoende duidelijk waren. Maar op verzoek hierbij dan toch onze reactie.
Allereerst bedankt voor de uitgebreide reactie op onze bespreking. Dit is hoe het wetenschappelijke discours plaatsvindt. Het roept tegelijk ook een tegenantwoord op. Dit is hieronder per punt gegeven, waarbij we de nummering van Rus aanhouden. Citaten aangegeven met dubbele aanhalingstekens.
NB: normaal gezien wordt dit discours gevoerd via brieven aan de hoofdredacteur van het tijdschrift, maar Scientific Reports biedt deze optie niet.
1 en 2: "Wij hebben nooit beweerd dat dit een trial is". "de beschrijvingen volgen de eisen van scientific reports".
Niet beweren dat iets een trial is, zoals Carla Rus hier aangeeft, is iets anders dan duidelijk aangeven dat iets geen (Randomized Controlled) trial is. In de methodesectie van het artikel wordt opgemerkt dat het onderzoek voldoet aan (oa.) de Europese Richtlijn Voor Klinische Trials.
Daarnaast voldoet (onder andere) de titel niet aan de STROBE richtlijnen voor observationele studies: https://www.strobe-statement.org/ Deze geven oa aan dat: [title should] “Indicate the study’s design with a commonly used term in the title or the abstract”. Het artikel van Rus et al. bevat in de titel de term ‘treatment’, maar het onderzoek betrof geen behandeling maar een vragenlijst over een behandeling. Dit leidt dus enkel tot verwarring.
Dit gaat dus over wetenschappelijke conventies over het beschrijven van onderzoek, waaraan het artikel niet voldoet. Dat de peer reviewers en editors hier blijkbaar niets van vonden, was een van de aanleidingen van onze reactie. Zie ook hier weer STROBE voor voorbeelden.
Het woordgebruik van Carla Rus in interviews, zoals: “Maar belangrijker is dat die honderdduizenden longcovidpatiënten nu geholpen gaan worden” – leest als de conclusie die je alleen kan trekken over een klinische trial, waarin de therapeutische werking van een medicijn overtuigend wordt bewezen. De volgende stap na deze observationele studie is juist een randomized trial,want je kan nog niet zeggen of mensen geholpen zijn ( waarbij je je kan afvragen of een placebo nodig is of dat je verschillende behandelingen wilt testen).
3: re: behandelrelatie: nergens stellen wij dat er een behandelrelatie was. Maar nu het benoemd wordt - verschillende stukken in het artikel suggereren een bepaalde mate van invloed die de auteurs hadden op de behandeling van patiënten. Het contact liep (waarschijnlijk) via de (huis)arts. Maar deze kreeg volgens het artikel ook informatie over: “the dosage, the titration and the possible side effects.“ Dus de auteurs hebben wel degelijk veel invloed gehad op de behandelingsstrategie. Daarnaast werden medische bepalingen gedaan op aanraden van de auteurs, waaronder vitamine D en B12 status. Alleen al het doen van een bloedonderzoek ihkv onderzoek is een handeling waaraan een proefpersoon onderworpen wordt en maakt het formeel tot een WMO plichtig onderzoek. Volgens de wet WGBO is het inderdaad geen behandelrelatie, maar de studie is ook niet zuiver observationeel. Maar dit terzijde.
4: Er wordt in de paper dus blijkbaar advies gegeven voor het gebruik van een sigma 1 agonist, enkel omdat data over de antagonisten ontbreekt? Carla Rus zegt dat de SSRIs zijn vergeleken, maar in het stuk (tabel 2) staat alleen een underpowered analyse waar geen conclusies uit getrokken kunnen worden. Daardoor wordt niet duidelijk waarom de data van de verschillende SSRIs te combineren is. Daarnaast is er geen informatie of er verschillen in behandelingsstrategie waren tussen de SSRIs (hoeveel mensen hebben er meerdere geprobeerd)..
5: Carla Rus geeft aan dat iedereen die een vragenlijst opvroeg deze ook terugstuurde. Een 100% response rate is heel zeldzaam bij vragenlijstonderzoek. Dat valt ook te zien in de flowchart, waar niemand alle vragen heeft ingevuld. Het is niet onze taak om een audit op de brongegevens uit te voeren, maar een korte rondvraag in Fens netwerk levert op dat er minimaal 3 mensen zijn die binnen het window van de studie (1 november 2022 – 4 maart 2023) de vragenlijst hebben ontvangen en deze niet terug hebben gestuurd. Hanteren wij een verschillende definitie van response rate?
6: Er is inderdaad in de flowchart benoemd dat er 3 mensen ivm bijwerkingen zijn gestopt. Maar dat zijn dus de mensen die de vragenlijst terug hebben gestuurd. De mensen die binnen 4 weken moesten stoppen en de vragenlijst niet hebben teruggestuurd (wat logisch lijkt als je heel slecht op een SSRI reageert) zitten hier niet bij. Volgens Carla Rus zou iedereen de vragenlijst hebben ingevuld, maar er zijn aanwijzingen om hier aan te twijfelen (zie boven).
7: "Uit en te na beschrijven van bijwerkingen" staat dus gelijk aan “(31.6%, n = 95) initially experienced serious side effects, 52 (54.7%) experienced mild, and 13 (13.7%) no side effects. The side effects malaise, headache and dizziness were similar to PCS symptoms.” Er wordt dus niet benoemd welke bijwerkingen er nog meer waren naast malaise ed. Het is in wetenschappelijk onderzoek gangbaar om deze te presenteren in een overzichtstabel, met de aantallen mensen die een bijwerking hadden er bij. Ook wordt in de methode niet omschreven wat onder serious of mild valt. Dat maakt nogal uit (serious adverse events zijn per definitie bijwerkingen die ziekenhuisopname vereisen maar ik denk niet dat men dat bedoelt).
Er zijn standaard manieren van rapporteren die je in elk artikel over een interventie verwacht. Veel gebruikte standaarden hiervoor zijn bijvoorbeeld de “General Assessment of Side Effects, GASE” (Rief et al. 2011), of de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, National Cancer Institute).
8: Helder – maar dit is geen voor- of tegenargument en geen reactie op iets van ons schrijven. Enkel een korte samenvatting van een paar punten uit te studie. (Overigens erkennen wij ook de waarde van de data uit deze studie, het is zeker hypothese genererend. Op basis van 2 mensen met factor V leiden het eea concluderen is wat ons betreft wel voorbarig.
9: Hier is ‘may’ helaas een foute vertaling geweest. May is in wetenschappelijk taalgebruik juist een stellige bewering “the lack of response to an SSRI may also have been caused by”… is een bewering dat dit bij (een deel van) de mensen zo is. Dat dit niet de bedoeling was, en een vertaalfout, doet niks af aan het feit dat dit een enorm zware boodschap is, waar bovendien geen direct bewijs voor is.
10: Deze reactie, namelijk dat het merendeel van de deelnemers niet tevreden is, klinkt eigenlijk nog negatiever dan wat wij zouden concluderen op basis van het artikel. Tevreden bedoelen wij als ‘in elk geval lijken ze niet slechter geworden’. Maar het is inderdaad juister om te zeggen dat slechts 63% tevreden was en wij zullen dit aanpassen in onze hoofdtekst. Wij sluiten ons in die zin volledig bij Carla Rus aan dat je eigenlijk helemaal niet echt kan juichen over de conclusies van de studie. Wat overigens in schril contrast staat met de communicatie in de media en op social media.
11: Het is van belang te realiseren dat farmacogenetische afwijkingen in lang niet alle gevallen potentiële bijwerkingen kunnen verklaren (in de kliniek gaan we uit van zo’n 1/3de).
Het beleid om bij hevige bijwerkingen te switchen in plaats van te stoppen is een keuze die onderbouwing vergt (die had uit de studie kunnen komen - hoeveel mensen moesten overstappen? Zijn hun uitkomsten nog anders?).
Nav de reactie van Bert de Vries: 'er bleek geen statistisch verschil tussen deze groepen in de beantwoording van de open vragen' (retrospectief vs prospectief) . Het is ons onduidelijk waarom dat bewijst dat er geen bias is. Er kan bijvoorbeeld nog steeds sprake zijn van recall bias.
Re: interbeoordelaarsvariabiliteit: dit zegt verder niets over de validiteit van deze beoordelingen. In het artikel is bovendien niet vermeld of de beoordelaars geblindeerd waren.
'we weten precies hoeveel er niet reageerden op de behandeling of achteruitgang(...)': zie boven bij punt 5 (response rate). En de optie achteruitgang was volgens de methode niet een optie die ingevuld kon worden door jullie beoordelaars dus hoe zit dit?
Re placebo effect: dat zijn we met jullie eens, en dat staat hier ook zeker niet ter discussie.
Samenvattend: indien de juiste wetenschappelijke comventies gevolgd waren bij het schrijven van het artikel, was het een stuk geworden waar je geen speld tussen kon krijgen. Nu zijn er echter veel vraagtekens te plaatsen bij de interpretatie van jullie data.
Hierbij willen we tot slot nog opmerken dat we meer inhoudelijke kritiek op de weergave van de data, de gebruikte statistiek, en zaken zoals preregistratie niet hebben benoemd in onze bespreking omdat deze bedoeld was voor leken.
In de eerste plaats: ik waardeer het zeer dat jullie een recensie op het artikel ‘Treatiment of 95 post-Covid patients’ hebben geschreven.
In de tweede plaats wil ik een aantal misverstanden uit de weg ruimen.
1. Wij hebben nooit beweerd dat het een trial is. Aan het eind van het artikel roepen we hier juist toe op. Voor een exploratief vragenlijst onderzoek gelden andere regels dan voor een RCT.
2. We hebben ons bij de beschrijving van de methode aan de richtlijnen van Nature Scientific reports gehouden. De editors en reviewers hebben dat goedgekeurd.
3. Als we behandelrelatie met de patiënten hadden gehad, dan zouden we dit onderzoek helemaal niet zo hebben mogen uitvoeren.
4. Er zijn inderdaad verschillende SSRIs gebruikt. Dat had als voordeel dat we de werkzaamheid konden vergelijken (daar waren bij de meeste de groepen net groot genoeg voor). Helaas was de groep van de Sigma1receptor antagonisten (zoals sertraline) te klein om ze met de groep van Sigma1receptor agonisten te vergelijken. Daarom kregen wij slechts anecdotisch bewijs dat Sigma1receptor agonisten beter werken.
5. De groep die de vragenlijst niet terug hebben gestuurd is 0. Allen waren zo gemotiveerd (ook degenen bij wie het niets deed!), dat we alle vragenlijsten terug hebben gekregen! Maar niet iedereen kon alles invullen vanwege wisselende klachten. Zo hebben slechts 80 mensen de Bell score ingevuld. Hier zijn we volledig transparant in geweest en is te zien op het stroomdiagram (figuur 1) De groep die de Bell lijst niet in heeft ingevuld, blijkt op de open vraag niet af te wijken van de groep die de Bell lijst wel in heeft gevuld.
6. We hebben precies beschreven hoeveel mensen hebben moeten stoppen vanwege de bijwerkingen. Namelijk 3 mensen (Pagina 3)
7. Bijwerkingen worden uit en te na beschreven. Op verschillende plekken in het artikel komt dit terug. We hebben zelfs een aparte paragraph over side effects (pagina 6). Het klopt dat er naar mijn inschatting (40 jaar ervaring als neuro-psychiater) er bij post-covid meer bijwerkingen lijken te zijn dat bij depressie of angststoornsissen.
8. Zelfs in de abstract staat dat het om een vragenlijst-onderzoek gaat. Geen trial. Het was een exploratief omderzoek, waardoor we achter nieuwe symptomen kwamen zoals derealisatie. Ook dat mensen met een allergie of een autoimmuunztoornis een grotere kans lijken te hebben dan mensen zonder een immunologisch stoornis (althans, zoals blijkt uit deze 95 mensen). Ook dat mensen met factorV Leiden een grotere kans lijken te hebben, was nieuw. Dit soort bevinden moeten natuurlijk getoetst worden in veel grotere groepen, maar dit ‘opstapje’ (want meer is het niet), is belangrijk om hypotheses te formuleren om weer verder te komen in het omderzoek naar post-Covid.
9. Ik zeg niet dat mensen die niet op een SSRI reageren vast ernstige hersenschade hebben. Zoiets stelligs kun je nooit zeggen in een wetenschappelijk tijdschrift. Ik heb alleen gezegd dat ze mogelijk hersenschade kunnen hebben. (‘may’ is bedoeld als ‘zou kunnen’).
10. Nee, de conclusie is niet dat mensen die de eerste weken doorkomen en de vragenlijsten invulden tevreden zijn over een SSRI. Kijk naar ons cirkeldiagram. Slechts 63,4 % is (redelijk) tevreden. 20 % matig en 10 % reageert helemaal niet. Zij hebben allen de vragenlijst weer teruggestuurd. Ook als zij er geen baat bij hadden.
11. Wat betreft jullie adviezen: als de bijwerkingen erger worden, switzen we naar een andere SSRI. Dan doen we in een vroeg stadium, want wij adviseren heel voorzichtig en langzaam te titreren. Citalopram kun je bijvoorbeeld met druppels van 2 mg doseren. Meestal laten we bij ernstige of niet verdwijnende bijwerkingen eerst een farmacogenetisch profiel aanvragen, om te kijken of iemand een bepaalde SSRI slecht in zijn lever afbreekt.
Bedankt voor je reactie, wij waarderen dit wetenschappelijk debat. We kunnen je antwoorden goed volgen, en begrijpen helemaal dat jullie dit met hart voor de zaak en passie voor het helpen van mensen met LC hebben gedaan. Toch vrezen wij dat de wijze waarop jullie rapporteren op een aantal punten echt niet conform de richtlijnen/wetenschappelijke standaard is. Als jullie daar nog n keer over in gesprek willen, dan staan wij (en met ons een paar onderzoekscollega’s) daar zeker voor open.
Beste Fen en Jon-Ruben van Rhijn, fijn dat jullie dit wetenschappelijk debat waardeert, maar ik vind het problematisch dat jullie op de weerlegging van Carla (en mij op LinkedIn) verder niet ingaat. Nu blijft hangen dat het methodologisch niet goed in elkaar zit en niet goed gerapporteerd is en dat bestrijd ik zeer, in aanvulling op wat Carla al zei.
Op punten van mogelijke bias (selectie, retrospectie, zelfrapportage, geen controlegroep) hebben we steeds controles uitgevoerd: vergelijking van de 61 die retrospectief invulden met de rest, vergelijking van de groepen die de scorelijst (77), resp. de Bell lijst (80) invulden met degenen die dat niet deden, etc. Steeds bleek er geen statistisch verschil tussen deze groepen in de beantwoording van de open vraag. Dat staat in het artikel maar lijkt niet goed door te dringen. De open vraag hebben we van een score voorzien d.m.v. een scoringsrichtlijn waarvan we een voldoende interbeoordelaarsbetrouwbaarheid vaststelden. We zijn uitvoerig op de aard, ernst, omvang en beloop van de bijwerkingen ingegaan. We gaven ruim aandacht aan de afbouw. We weten precies hoeveel er niet reageerden op de behandeling of achteruit ging en ook hoeveel er om die reden stopten. We hebben stevige argumenten gegeven waarom de kans op placebo-effecten en een natuurlijk herstel hier niet erg waarschijnlijk is. Dit alles staat in het artikel beschreven. Niet alles lijkt even grondig gelezen te zijn.
Ik moet constateren dat veel van jullie kritiek niet klopt. De conclusie die jullie uit het onderzoek trekken deugt niet. Ook een conclusie dat de resultaten wat te positief weergegeven zouden zijn, kan niet gestaafd worden. De resultaten zijn precies zo als wij we bij deze groep hebben vast kunnen stellen, niet meer en niet minder. Er zijn goede argumenten waarom dit onderzoek, ondanks onze beperkte middelen, serieus genomen moet worden. Uiteraard is één onderzoek geen onderzoek. Wij doen alleen uitspraken over déze 95 patiënten met déze behandeling en begeleiding. Er moet meer onderzoek naar behandeling met SSRI’s volgen. We hoeven geen compliment voor passie en inzet, maar wat meer waardering voor de belangrijke stimulans tot verder onderzoek zou welkom zijn.
We vinden het een goed idee om hier nog eens over te praten, we nodigen jullie daar graag voor uit. Dat zal bij ons thuis moeten, aangezien Carla door ziekte al 27 jaar aan huis gebonden is. Maar ik weet niet Fen of jij daar toe in staat bent. Verder ben ik bereid jullie onze instrumenten en brondata (excel bestanden) toe te sturen: dan kun je zelf nakijken waar we alles op baseren.
Beste Fen en Jon-Ruben.
Nu (bijna) alle potentiële zwakheden van ons onderzoek benoemd zijn, en er zijn er ongetwijfeld nog meer, zoals overigens in veel gepubliceerd onderzoek, kunnen we de balans opmaken. We zijn het er over eens, dat we niet kunnen zeggen dat SSRI’s dé oplossing zijn bij post Covid. Uitspraken van ons in die richting zijn te gemakkelijk gedaan, daar moeten we voorzichtig in zijn. In het artikel zelf doen we dat ook niet. We zijn blij dat ook jullie erkennen dat een placebo effect hier waarschijnlijk geen grote rol speelt. Over de vraag of de bias als gevolg van de gedeeltelijke retrospectie en de zelfrapportage de uitkomsten aanzienlijk beïnvloedt, verschillen we van mening. De selectie van deelnemers als gevolg van het niet terugsturen van de vragenlijsten, zou inderdaad een zwak punt kunnen zijn, mogelijk als gevolg van te sterke bijwerkingen in het begin. Wat blijft is dat het een waardevol exploratief observationeel onderzoek is, dat belangrijke hypothesen genereert zoals jullie zeggen. Ook zien we dat de mogelijke biomedische verklaringen die we voor de werking van SSRI’s geven, door recente publicaties gesteund lijken te worden. Dat veel mensen die nu aan post Covid lijden, met een SSRI geholpen kunnen worden, is duidelijk, maar hoeveel dat er uiteindelijk zijn, dat weten we niet, dat moet verder onderzoek uitwijzen. We zijn met het oog op deze patiënten erg tevreden dat we met vereende krachten, ondanks onze zeer beperkte middelen, dit tot een publicatie hebben kunnen brengen. Wij zien het, ondanks de beperkingen, als een waardevolle bijdrage aan de nog lange speurtocht naar werkzame behandelingen van post Covid. Ons doel was te stimuleren tot een goed opgezette RCT. Laten we hopen dat dat er nu of later gaat komen, dan zou ons doel bereikt zijn.
Wat ons betreft en als jullie je hierin kunnen vinden, sluiten we het debat nu af.
Hartelijke groet,
Bert de Vries
Dag Fen, werkt jullie site met worldpress? Hebben jullie een RSS? Dan kan ik naar jullie recensie verwijzen. Hartelijke groet, Carla
Beste Carla,
Nee, dit werkt via substack en ik denk niet dat dit een rss feed heeft.
Groeten,
Fen
Jammer!! Zie ook mijn mail. Groetjes, Carla
Ha Fem,
Ik zie nu dat mijn mail wordt teruggestuurd en dat het geen mailadres is waarop je zaken terug kunt schrijven.
Ik had onze (wat bij betreft zinvolle) uitwisseling over het onderwerp SSRIs als behandeling bij postCovid graag als peer review (incluis jullie kritiek) bij het artikel geplaatst. Maar jammergenoeg gaat dat niet vanwege het ontbteken van RSS.
Hartelijke groet, Carla
PS: trouwens, er zijn inderdaad mensen (van wat wij de ‘decembergroep’ zijn gaan noemen) die de vragenlijst (stuk of 10) niet terug hebben gestuurd. Maar die deden niet mee met het onderzoek. Want ons protocol was dat ze eerst de eerste helft vannde vragenlijst zouden invullen, en dan pas met een SSRI zouden beginnen. In de sociale wetenschap zou je dat ‘non-responders’ noemen, waarbij het woord non-responder’ op een andere wordt gebruikt dan in de genneeskunde. Deze mensen zijn dus op ‘hun eigen houtje (samen met de huisarts) een SSRI gaan proberen. Zonder onze begeleiding. Jullie hebben gelijk als jullie zeggen dat we ons bijna als behandelaars hebben opgesteld (en op het punt van ‘hoe om te gaan met de SSRIs’ minder als onderzoekers). Toch denk ik dat dit broodnodig is. Dit hebben we overigens vrij uitgebreid in jet artikel staan, en dat is door de reviewers. geaccepteerd.
Beste Fen en Jon-Ruben van Rhijn,
Fijn dat jullie dit wetenschappelijk debat waarderen, maar ik vind het problematisch dat jullie op de weerlegging van Carla (en mij op LinkedIn) verder niet ingaat. Nu blijft hangen dat het methodologisch niet goed in elkaar zit en niet goed gerapporteerd is en dat bestrijd ik zeer, in aanvulling op wat Carla al zei.
Op punten van mogelijke bias (selectie, retrospectie, zelfrapportage, geen controlegroep) hebben we steeds controles uitgevoerd: vergelijking van de 61 die retrospectief invulden met de rest, vergelijking van de groepen die de scorelijst (77), resp. de Bell lijst (80) invulden met degenen die dat niet deden, etc. Steeds bleek er geen statistisch verschil tussen deze groepen in de beantwoording van de open vraag, er werd geen bias gevonden. Dat staat in het artikel maar lijkt niet goed door te dringen. De open vraag hebben we van een score voorzien d.m.v. een scoringsrichtlijn waarvan we een voldoende interbeoordelaarsbetrouwbaarheid vaststelden. We zijn uitvoerig op de aard, ernst, omvang en beloop van de bijwerkingen ingegaan. We gaven ruim aandacht aan de afbouw. We weten precies hoeveel er niet reageerden op de behandeling of achteruit ging en ook hoeveel er om die reden stopten. We hebben stevige argumenten gegeven waarom de kans op placebo-effecten en een natuurlijk herstel hier niet erg waarschijnlijk is. Dit alles staat in het artikel beschreven. Niet alles lijkt even grondig gelezen te zijn.
Ik moet constateren dat veel van jullie kritiek niet klopt. De conclusie die jullie uit het onderzoek trekken deugt niet. Ook een conclusie dat de resultaten wat te positief weergegeven zouden zijn, kan niet gestaafd worden. De resultaten zijn precies zo als wij we bij deze groep hebben vast kunnen stellen, niet meer en niet minder. Er zijn goede argumenten waarom dit onderzoek, ondanks onze beperkte middelen, serieus genomen moet worden. Uiteraard is één onderzoek geen onderzoek. Wij doen alleen uitspraken over déze 95 patiënten met déze behandeling en begeleiding. Er moet meer onderzoek naar behandeling met SSRI’s volgen. We hoeven geen compliment voor passie en inzet, maar wat meer waardering voor de belangrijke stimulans tot verder onderzoek zou welkom zijn.
We vinden het een goed idee om hier nog eens over te praten, we nodigen jullie en eventueel anderen daar graag voor uit. Dat zal bij ons thuis moeten, aangezien Carla door ziekte al 27 jaar aan huis gebonden is. Maar ik weet niet Fen of jij daar vanwege je long Covid toe in staat bent. Verder ben ik bereid jullie onze instrumenten en brondata (excel bestanden) toe te sturen: dan kun je zelf nakijken waar we alles op baseren.
Hartelijke groet,
Bert de Vries (co-auteur)
Initieel hadden wij een reactie op de 12 punten van Carla Rus voorbereid maar deze niet gepost omdat we op fundamentele aspecten van mening verschillen en de kans dat we nader tot elkaar komen miniem is. Bovendien denken we dat de knelpunten zo wel afdoende duidelijk waren. Maar op verzoek hierbij dan toch onze reactie.
Allereerst bedankt voor de uitgebreide reactie op onze bespreking. Dit is hoe het wetenschappelijke discours plaatsvindt. Het roept tegelijk ook een tegenantwoord op. Dit is hieronder per punt gegeven, waarbij we de nummering van Rus aanhouden. Citaten aangegeven met dubbele aanhalingstekens.
NB: normaal gezien wordt dit discours gevoerd via brieven aan de hoofdredacteur van het tijdschrift, maar Scientific Reports biedt deze optie niet.
1 en 2: "Wij hebben nooit beweerd dat dit een trial is". "de beschrijvingen volgen de eisen van scientific reports".
Niet beweren dat iets een trial is, zoals Carla Rus hier aangeeft, is iets anders dan duidelijk aangeven dat iets geen (Randomized Controlled) trial is. In de methodesectie van het artikel wordt opgemerkt dat het onderzoek voldoet aan (oa.) de Europese Richtlijn Voor Klinische Trials.
Daarnaast voldoet (onder andere) de titel niet aan de STROBE richtlijnen voor observationele studies: https://www.strobe-statement.org/ Deze geven oa aan dat: [title should] “Indicate the study’s design with a commonly used term in the title or the abstract”. Het artikel van Rus et al. bevat in de titel de term ‘treatment’, maar het onderzoek betrof geen behandeling maar een vragenlijst over een behandeling. Dit leidt dus enkel tot verwarring.
Dit gaat dus over wetenschappelijke conventies over het beschrijven van onderzoek, waaraan het artikel niet voldoet. Dat de peer reviewers en editors hier blijkbaar niets van vonden, was een van de aanleidingen van onze reactie. Zie ook hier weer STROBE voor voorbeelden.
Het woordgebruik van Carla Rus in interviews, zoals: “Maar belangrijker is dat die honderdduizenden longcovidpatiënten nu geholpen gaan worden” – leest als de conclusie die je alleen kan trekken over een klinische trial, waarin de therapeutische werking van een medicijn overtuigend wordt bewezen. De volgende stap na deze observationele studie is juist een randomized trial,want je kan nog niet zeggen of mensen geholpen zijn ( waarbij je je kan afvragen of een placebo nodig is of dat je verschillende behandelingen wilt testen).
3: re: behandelrelatie: nergens stellen wij dat er een behandelrelatie was. Maar nu het benoemd wordt - verschillende stukken in het artikel suggereren een bepaalde mate van invloed die de auteurs hadden op de behandeling van patiënten. Het contact liep (waarschijnlijk) via de (huis)arts. Maar deze kreeg volgens het artikel ook informatie over: “the dosage, the titration and the possible side effects.“ Dus de auteurs hebben wel degelijk veel invloed gehad op de behandelingsstrategie. Daarnaast werden medische bepalingen gedaan op aanraden van de auteurs, waaronder vitamine D en B12 status. Alleen al het doen van een bloedonderzoek ihkv onderzoek is een handeling waaraan een proefpersoon onderworpen wordt en maakt het formeel tot een WMO plichtig onderzoek. Volgens de wet WGBO is het inderdaad geen behandelrelatie, maar de studie is ook niet zuiver observationeel. Maar dit terzijde.
4: Er wordt in de paper dus blijkbaar advies gegeven voor het gebruik van een sigma 1 agonist, enkel omdat data over de antagonisten ontbreekt? Carla Rus zegt dat de SSRIs zijn vergeleken, maar in het stuk (tabel 2) staat alleen een underpowered analyse waar geen conclusies uit getrokken kunnen worden. Daardoor wordt niet duidelijk waarom de data van de verschillende SSRIs te combineren is. Daarnaast is er geen informatie of er verschillen in behandelingsstrategie waren tussen de SSRIs (hoeveel mensen hebben er meerdere geprobeerd)..
5: Carla Rus geeft aan dat iedereen die een vragenlijst opvroeg deze ook terugstuurde. Een 100% response rate is heel zeldzaam bij vragenlijstonderzoek. Dat valt ook te zien in de flowchart, waar niemand alle vragen heeft ingevuld. Het is niet onze taak om een audit op de brongegevens uit te voeren, maar een korte rondvraag in Fens netwerk levert op dat er minimaal 3 mensen zijn die binnen het window van de studie (1 november 2022 – 4 maart 2023) de vragenlijst hebben ontvangen en deze niet terug hebben gestuurd. Hanteren wij een verschillende definitie van response rate?
6: Er is inderdaad in de flowchart benoemd dat er 3 mensen ivm bijwerkingen zijn gestopt. Maar dat zijn dus de mensen die de vragenlijst terug hebben gestuurd. De mensen die binnen 4 weken moesten stoppen en de vragenlijst niet hebben teruggestuurd (wat logisch lijkt als je heel slecht op een SSRI reageert) zitten hier niet bij. Volgens Carla Rus zou iedereen de vragenlijst hebben ingevuld, maar er zijn aanwijzingen om hier aan te twijfelen (zie boven).
7: "Uit en te na beschrijven van bijwerkingen" staat dus gelijk aan “(31.6%, n = 95) initially experienced serious side effects, 52 (54.7%) experienced mild, and 13 (13.7%) no side effects. The side effects malaise, headache and dizziness were similar to PCS symptoms.” Er wordt dus niet benoemd welke bijwerkingen er nog meer waren naast malaise ed. Het is in wetenschappelijk onderzoek gangbaar om deze te presenteren in een overzichtstabel, met de aantallen mensen die een bijwerking hadden er bij. Ook wordt in de methode niet omschreven wat onder serious of mild valt. Dat maakt nogal uit (serious adverse events zijn per definitie bijwerkingen die ziekenhuisopname vereisen maar ik denk niet dat men dat bedoelt).
Er zijn standaard manieren van rapporteren die je in elk artikel over een interventie verwacht. Veel gebruikte standaarden hiervoor zijn bijvoorbeeld de “General Assessment of Side Effects, GASE” (Rief et al. 2011), of de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, National Cancer Institute).
8: Helder – maar dit is geen voor- of tegenargument en geen reactie op iets van ons schrijven. Enkel een korte samenvatting van een paar punten uit te studie. (Overigens erkennen wij ook de waarde van de data uit deze studie, het is zeker hypothese genererend. Op basis van 2 mensen met factor V leiden het eea concluderen is wat ons betreft wel voorbarig.
9: Hier is ‘may’ helaas een foute vertaling geweest. May is in wetenschappelijk taalgebruik juist een stellige bewering “the lack of response to an SSRI may also have been caused by”… is een bewering dat dit bij (een deel van) de mensen zo is. Dat dit niet de bedoeling was, en een vertaalfout, doet niks af aan het feit dat dit een enorm zware boodschap is, waar bovendien geen direct bewijs voor is.
10: Deze reactie, namelijk dat het merendeel van de deelnemers niet tevreden is, klinkt eigenlijk nog negatiever dan wat wij zouden concluderen op basis van het artikel. Tevreden bedoelen wij als ‘in elk geval lijken ze niet slechter geworden’. Maar het is inderdaad juister om te zeggen dat slechts 63% tevreden was en wij zullen dit aanpassen in onze hoofdtekst. Wij sluiten ons in die zin volledig bij Carla Rus aan dat je eigenlijk helemaal niet echt kan juichen over de conclusies van de studie. Wat overigens in schril contrast staat met de communicatie in de media en op social media.
11: Het is van belang te realiseren dat farmacogenetische afwijkingen in lang niet alle gevallen potentiële bijwerkingen kunnen verklaren (in de kliniek gaan we uit van zo’n 1/3de).
Het beleid om bij hevige bijwerkingen te switchen in plaats van te stoppen is een keuze die onderbouwing vergt (die had uit de studie kunnen komen - hoeveel mensen moesten overstappen? Zijn hun uitkomsten nog anders?).
Nav de reactie van Bert de Vries: 'er bleek geen statistisch verschil tussen deze groepen in de beantwoording van de open vragen' (retrospectief vs prospectief) . Het is ons onduidelijk waarom dat bewijst dat er geen bias is. Er kan bijvoorbeeld nog steeds sprake zijn van recall bias.
Re: interbeoordelaarsvariabiliteit: dit zegt verder niets over de validiteit van deze beoordelingen. In het artikel is bovendien niet vermeld of de beoordelaars geblindeerd waren.
'we weten precies hoeveel er niet reageerden op de behandeling of achteruitgang(...)': zie boven bij punt 5 (response rate). En de optie achteruitgang was volgens de methode niet een optie die ingevuld kon worden door jullie beoordelaars dus hoe zit dit?
Re placebo effect: dat zijn we met jullie eens, en dat staat hier ook zeker niet ter discussie.
Samenvattend: indien de juiste wetenschappelijke comventies gevolgd waren bij het schrijven van het artikel, was het een stuk geworden waar je geen speld tussen kon krijgen. Nu zijn er echter veel vraagtekens te plaatsen bij de interpretatie van jullie data.
Hierbij willen we tot slot nog opmerken dat we meer inhoudelijke kritiek op de weergave van de data, de gebruikte statistiek, en zaken zoals preregistratie niet hebben benoemd in onze bespreking omdat deze bedoeld was voor leken.
Beste Fen en Jon-Ruben van Rhijn,
In de eerste plaats: ik waardeer het zeer dat jullie een recensie op het artikel ‘Treatiment of 95 post-Covid patients’ hebben geschreven.
In de tweede plaats wil ik een aantal misverstanden uit de weg ruimen.
1. Wij hebben nooit beweerd dat het een trial is. Aan het eind van het artikel roepen we hier juist toe op. Voor een exploratief vragenlijst onderzoek gelden andere regels dan voor een RCT.
2. We hebben ons bij de beschrijving van de methode aan de richtlijnen van Nature Scientific reports gehouden. De editors en reviewers hebben dat goedgekeurd.
3. Als we behandelrelatie met de patiënten hadden gehad, dan zouden we dit onderzoek helemaal niet zo hebben mogen uitvoeren.
4. Er zijn inderdaad verschillende SSRIs gebruikt. Dat had als voordeel dat we de werkzaamheid konden vergelijken (daar waren bij de meeste de groepen net groot genoeg voor). Helaas was de groep van de Sigma1receptor antagonisten (zoals sertraline) te klein om ze met de groep van Sigma1receptor agonisten te vergelijken. Daarom kregen wij slechts anecdotisch bewijs dat Sigma1receptor agonisten beter werken.
5. De groep die de vragenlijst niet terug hebben gestuurd is 0. Allen waren zo gemotiveerd (ook degenen bij wie het niets deed!), dat we alle vragenlijsten terug hebben gekregen! Maar niet iedereen kon alles invullen vanwege wisselende klachten. Zo hebben slechts 80 mensen de Bell score ingevuld. Hier zijn we volledig transparant in geweest en is te zien op het stroomdiagram (figuur 1) De groep die de Bell lijst niet in heeft ingevuld, blijkt op de open vraag niet af te wijken van de groep die de Bell lijst wel in heeft gevuld.
6. We hebben precies beschreven hoeveel mensen hebben moeten stoppen vanwege de bijwerkingen. Namelijk 3 mensen (Pagina 3)
7. Bijwerkingen worden uit en te na beschreven. Op verschillende plekken in het artikel komt dit terug. We hebben zelfs een aparte paragraph over side effects (pagina 6). Het klopt dat er naar mijn inschatting (40 jaar ervaring als neuro-psychiater) er bij post-covid meer bijwerkingen lijken te zijn dat bij depressie of angststoornsissen.
8. Zelfs in de abstract staat dat het om een vragenlijst-onderzoek gaat. Geen trial. Het was een exploratief omderzoek, waardoor we achter nieuwe symptomen kwamen zoals derealisatie. Ook dat mensen met een allergie of een autoimmuunztoornis een grotere kans lijken te hebben dan mensen zonder een immunologisch stoornis (althans, zoals blijkt uit deze 95 mensen). Ook dat mensen met factorV Leiden een grotere kans lijken te hebben, was nieuw. Dit soort bevinden moeten natuurlijk getoetst worden in veel grotere groepen, maar dit ‘opstapje’ (want meer is het niet), is belangrijk om hypotheses te formuleren om weer verder te komen in het omderzoek naar post-Covid.
9. Ik zeg niet dat mensen die niet op een SSRI reageren vast ernstige hersenschade hebben. Zoiets stelligs kun je nooit zeggen in een wetenschappelijk tijdschrift. Ik heb alleen gezegd dat ze mogelijk hersenschade kunnen hebben. (‘may’ is bedoeld als ‘zou kunnen’).
10. Nee, de conclusie is niet dat mensen die de eerste weken doorkomen en de vragenlijsten invulden tevreden zijn over een SSRI. Kijk naar ons cirkeldiagram. Slechts 63,4 % is (redelijk) tevreden. 20 % matig en 10 % reageert helemaal niet. Zij hebben allen de vragenlijst weer teruggestuurd. Ook als zij er geen baat bij hadden.
11. Wat betreft jullie adviezen: als de bijwerkingen erger worden, switzen we naar een andere SSRI. Dan doen we in een vroeg stadium, want wij adviseren heel voorzichtig en langzaam te titreren. Citalopram kun je bijvoorbeeld met druppels van 2 mg doseren. Meestal laten we bij ernstige of niet verdwijnende bijwerkingen eerst een farmacogenetisch profiel aanvragen, om te kijken of iemand een bepaalde SSRI slecht in zijn lever afbreekt.
Beste Carla Rus,
Bedankt voor je reactie, wij waarderen dit wetenschappelijk debat. We kunnen je antwoorden goed volgen, en begrijpen helemaal dat jullie dit met hart voor de zaak en passie voor het helpen van mensen met LC hebben gedaan. Toch vrezen wij dat de wijze waarop jullie rapporteren op een aantal punten echt niet conform de richtlijnen/wetenschappelijke standaard is. Als jullie daar nog n keer over in gesprek willen, dan staan wij (en met ons een paar onderzoekscollega’s) daar zeker voor open.
Beste Fen en Jon-Ruben van Rhijn, fijn dat jullie dit wetenschappelijk debat waardeert, maar ik vind het problematisch dat jullie op de weerlegging van Carla (en mij op LinkedIn) verder niet ingaat. Nu blijft hangen dat het methodologisch niet goed in elkaar zit en niet goed gerapporteerd is en dat bestrijd ik zeer, in aanvulling op wat Carla al zei.
Op punten van mogelijke bias (selectie, retrospectie, zelfrapportage, geen controlegroep) hebben we steeds controles uitgevoerd: vergelijking van de 61 die retrospectief invulden met de rest, vergelijking van de groepen die de scorelijst (77), resp. de Bell lijst (80) invulden met degenen die dat niet deden, etc. Steeds bleek er geen statistisch verschil tussen deze groepen in de beantwoording van de open vraag. Dat staat in het artikel maar lijkt niet goed door te dringen. De open vraag hebben we van een score voorzien d.m.v. een scoringsrichtlijn waarvan we een voldoende interbeoordelaarsbetrouwbaarheid vaststelden. We zijn uitvoerig op de aard, ernst, omvang en beloop van de bijwerkingen ingegaan. We gaven ruim aandacht aan de afbouw. We weten precies hoeveel er niet reageerden op de behandeling of achteruit ging en ook hoeveel er om die reden stopten. We hebben stevige argumenten gegeven waarom de kans op placebo-effecten en een natuurlijk herstel hier niet erg waarschijnlijk is. Dit alles staat in het artikel beschreven. Niet alles lijkt even grondig gelezen te zijn.
Ik moet constateren dat veel van jullie kritiek niet klopt. De conclusie die jullie uit het onderzoek trekken deugt niet. Ook een conclusie dat de resultaten wat te positief weergegeven zouden zijn, kan niet gestaafd worden. De resultaten zijn precies zo als wij we bij deze groep hebben vast kunnen stellen, niet meer en niet minder. Er zijn goede argumenten waarom dit onderzoek, ondanks onze beperkte middelen, serieus genomen moet worden. Uiteraard is één onderzoek geen onderzoek. Wij doen alleen uitspraken over déze 95 patiënten met déze behandeling en begeleiding. Er moet meer onderzoek naar behandeling met SSRI’s volgen. We hoeven geen compliment voor passie en inzet, maar wat meer waardering voor de belangrijke stimulans tot verder onderzoek zou welkom zijn.
We vinden het een goed idee om hier nog eens over te praten, we nodigen jullie daar graag voor uit. Dat zal bij ons thuis moeten, aangezien Carla door ziekte al 27 jaar aan huis gebonden is. Maar ik weet niet Fen of jij daar toe in staat bent. Verder ben ik bereid jullie onze instrumenten en brondata (excel bestanden) toe te sturen: dan kun je zelf nakijken waar we alles op baseren.
Hartelijke groet,
Bert de Vries (co-auteur)